مرکز نگهداری بیماران روانی  بوعلی

زردی و هیپربیلی روبینمیا در نوزادان

دکتر جابرزاده

رنگ زرد معمولاً مربوط به تجمع رنگدانه ی غیر گونژوگه و محلول در چربی بیلی روبین غیر مستقیم است که در اثر تخریب هموگلوبین بوجود می آید . این ماده در غلظت های خاص و تحت شرایط خاصی می تواند برای نوزاد نورو توکسیک باشد . به طور طبیعی راه دفع آن از طریق کونژوگاسیون و ترشح به داخل سیستم صفراوی و دستگاه گوارشی ؛ توسط سلول های کبدی است . صورت و گردن از آن جایی که سیرکولیشن بهتری دارند بنابر این زردی در این نواحی بالاتر و بارزتر است . در نوزادان ؛ تا بیلی روبین به مقدار 5/7 میلی گرم بر دسی لیتر نرسد ؛ بیلی روبین در پوست و اسکلرا ی چشم رسوب نمی کند . کبد تا 5/6 الی 7 میلی گرم بر دسی لیتر از بیلی روبین را قادر است که برداشت و دفع کند ولی بیشتر از این را نمی تواند و به داخل خون برگشت می دهد .

انواع بیلی روبین : Direct : وقتی که بیش از 20 درصد از بیلی روبین توتال از نوع دایرکت باشد   ( یا به علت هپاتوسلولار است و یا آترزی مادرزادی مجاری صفراوی ) – Indirect : که شایعتر    می باشد . و زمانی اتفاق می افتد که بیلی روبین غیر مستقیم بیش از 50 درصد ؛ بیلی روبین توتال را تشکیل دهد . بیلی روبین غیر مستقیم به طور طبیعی در بچه های ترم ؛ 5/1 الی 3 می باشد ؛ ولی در بچه هایی که زردی فیزیولوژیک می گیرند ؛ افزایشی در حد 5 میلی گرم بر دسی لیتر بیشتر از رنج طبیعی  در 24 ساعت دارند ؛ که حداکثر در روز های 2 الی 4 زندگی پیش می آید . و در 7 درصد بچه ها تا میزان 9/12 میلی گرم بر دسی لیتر افزایش می یابد . و در بچه های نارس حداکثر در روز های 5 الی 7 بوجود می آید ( یعنی دیر تر از ترم ) ؛ و حداکثر غلظت هم تا 12 میلی گرم بر دسی لیتر می باشد .

یرقان در 24 ساعت اول عمر به صورت بالینی پاتولوژیک بوده و نیاز به دخالت جدی پزشکی دارد . و از علل آن می توان از : اریتروبلاستوز جنینی ؛ دفع خون مخفی ؛ اکیموزیس ؛ سفال هماتوما ؛ سپسیس ؛ سیتومگالو وایروس ؛ توکسو مادرزادی ؛ نام برد .

ایکتر از روز دوم به بعد تا هفته ی اول : زردی فیزیولوژیک ؛ زردی فامیلیال یا غیر همولیز           ( کریگلر ناجار 1 و 2 ) . البته ذکر می شود که ایکتر روز 4 تا هفته ی اول می تواند به علت : سپسیس ؛ که 75 درصد به علت گرم منفی ها و استرپ B است باشد. و یا نوزاد سپتی سمی کرده باشد به علت توکسو و یا سیتومگالو وایروس و غیره ...

ایکتر بعد از هفته ی اول : ایکتر شیر مادر ؛ سپسیس ؛ گالاکتوزومی ؛ همولایتیک ؛ آترزی مادرزادی مجاری صفراوی ؛ کمبود های آنزیمی ؛ هپاتیت .

اتیولوژی

پاتوفیزیولوژی ایکتر فیزیولوژیک : افزایش میزان تولید ؛ کاهش توان برداشت کبدی ؛ کاهش بایندینگ آلبومین ؛ کاهش فعالیت ترانزیت در GI ؛ افزایش سیکل انتروهپاتیک .

Hem توسط هم اکسیژناز به Fe ( که ذخیره و یا در خون سازی مجدد استفاده می گردد ) و Co ( در ازای هر مولکول بیلی روبین یک co  دفع می شود ) و بیلی وردین ( که توسط بیلی وردین ردوکتاز به بیلی روبین تبدیل می گردد ) تبدیل می شود .

Shunt Bili : که در سه صورت ایجاد می شود که باعث آزاد سازی و تولید بیلی روبین اضافی و ورود به خون می شوند . 1 – ineffective erythripoesis   خون سازی غیر مؤثر ( تخریب زودتر از موقع گلوبول های قرمز در ارگان های خون ساز )  ؛ 2 – تجزیه ی Hem آزاد در مراکز خون سازی ؛ 3 – تجزیه ی پروتئین های دارای هم ( کاتالاز – سیتوکروم ) .

در نوزاد افزایش حجم RBC ها را به طور طبیعی داریم . افزایش کاتابولیسم سیتوکروم نوزاد داریم و از طرفی طول عمر گلوبول های قرمز کمتر از بالغین بوده و زود تر تخریب شده و تولید بیلی روبین کمی بیشتر می شود . هیپوکسی نسجی و ایجاد اریتروپوئتین و افزایش هم در مراکز خون سازی و از طرفی هیپوکسی باعث تجزیه ی هموگلوبین می شود که بعد از تولد به بیلی روبین تبدیل می شود .

هر مولکول آلبومین دو سایت برای اتصال با بیلی روبین دارد که سایت اول آن تمایل و یا affinity بیشتری نسبت به سایت دومی دارد . اما در نوزادان تمایل هر دوی این سایت ها کم است . غلظت آلبومین نوزاد کمتر از بالغین است و از نوع fetal می باشد . که میل ترکیبی کمتری به بیلی روبین دارد . در بعضی از موارد ؛ این دو سایت توسط مواد دیگری مثل داروها ( سولفامید ها ؛ سالی سیلات ها ؛ سدیم بنزوات ؛ ) اشغال می شوند و به عبارتی با بیلی روبین در اتصال به این سایت ها برای دفع ؛ رقابت می کنند . بعد از اشباع آلبومین از بیلی روبین , خطر کرنیکتروس به علت رسوب بیلی روبین  بر روی غشاء میلین و سلول های عصبی وجود دارد . در نوزادان غشاء basal مغزی چندان بالغ و کامل نیست ؛ لذا بیلی روبین سریعاً به CNS نفوذ می نمایند . وقتی غلظت بیلی روبین در سلول عصبی بیش از 5/0 میلی گرم در میلی لیتر شود ؛ عارضه ایجاد می شود . هیپوکسی ؛ ایسکمی ؛ سپسیس ؛ هیپوترمی و هیپوگلیسمی ؛ به غشاء بیزال مغز آسیب می رسانند .

کبد : کبد اساسی ترین رول را در متابولیسم بیلی روبین انجام می دهد . که یا کار برداشت را به عهده دارد و یا کونژوگیشن و یا دفع . کبد تا 7/6 میلی گرم بر دسی لیتر را قادر است بیلی روبین را از خون برداشت کند که بیشتر از این به خون برگشت داده میشود . در مرحله ی برداشت ؛ ممکن است به عللی کاهش برداشت داشته باشیم . کاهش جریان خون کبدی ؛ کاهش پرفیوژن هپاتوسیت ها ؛ کاهش قدرت و کاهش پروتئین های ZY ( لیگاند های حمل کننده ی بیلی روبین ) . کاهش پروتئین های Y ؛ در بدو تولد اگر داشته باشیم ؛ داروی فنوباربیتال مقدار آن را زیاد می کند . کورتیکواستروئید ها و کلرامفنیکل با لیگاندین ها با باند شدن به بیلی روبین رقابت می کنند ؛ لذا روی این لیگاندین ها به جای بیلی روبین ؛ این داروها باند می شوند . در اختلالات conjugation ؛ باید گفت ؛ کونژوگیشن تحت اثر آنزیم گلوکرونیل ترانسفراز انجام می شود . فقدان و یا کاهش این آنزیم؛باعث بروز بیماری کریگلر ناجار یک و دو می شود . کاهش این آنزیم گاهی ژیلبرت می دهد که البته در دهه ی دوم به بعد دیده می شود . هیپو تیروئیدی ؛ داروها ؛ گالاکتوزومی ؛ هم می توانند این حالت را پیش بیاورند . در مرحله ی دفع : ما دو مرحله را داریم : هپاتوسلولار – و Dactal – در داخل روده بخصوص در دوره ی جنینی ؛ B گلوکرونیداز داریم که باعث تجزیه ی بیلی روبین و تبدیل مستقیم به غیر مستقیم می شود که مجدداً از روده جذب می گردد . حال  اگر به عللی استاز روده ای داشته باشیم در این صورت بیلی روبین به جای دفع بیشتر در روده باقی مانده و بیشتر جذب می شود ( مثلاًدر بیماریهای پارالایتیک ایلئوس و انسدادهای مکانیکال مثل : مکونیوم و یا هیرشپرونگ ) .

معیار های تشخیصی زردی فیزیولوژیک از پاتولوژیک

وجود ایکتر در 24 ساعت اول عمر ؛ فیزیولوژیک نیست . میزان افزایش بیلی روبین بیشتر از 5 میلی گرم بر دسی لیتر فیزیولوژیک نیست . میزان توتال بیلی روبین در حالت فیزیولوزیک در نوزادان ترم 9/12 و در پره ترم بیشتر از 15 نیست . در نوع فیزیولوژیک بیلی روبین دایرکت در هر مقطعی بیشتر از 5/1 نیست . تداوم در ترم بیشتر از یک هفته و در پره ترم بیشتر از دو هفته ؛ فیزیولوژیک نیست .

مادران دیابتی و نژاد ی مثل چینی ها ؛ پره مچوریتی ؛ داروها ؛ ارتفاع ( پلی سایتمی ) پسر ها ؛ مونگولیسم , اکیموزیس غ تأخیر در دفع روده ای ؛ سابقه ی زردی فیزیولوژیک با تأخیر در بهبودی در دیگر افراد خانواده = اینها افرادی هستند که در زردی فیزیولوژیک ، های ریسک هستند .

افزایش تولید در بیلی روبین

تولید بیلی روبین در نوزادان از طرق مختلفی صورت می پذیرد که مهمترین آن ها اختلالات خونی است .  Isoimmunization : ناسازگاری های خونی = ABO & Rh  

اریتروبلاستوزیس جنینی : این عارضه به علت ناسازگاری گروه خونی Rh می باشد . و در اثر عبور Ab ( IgG ) های مادربه سمت جنین از جفت ایجاد می گردد . Ab های مادر روی Ag های RBC جنینی می نشیند . البته این اتفاق در حاملگی اول برای جنین اتفاق نمی افتد و اکثر زنان Rh  منفی نیز در اولین بار حاملگی خود ؛ فاقد Ab های ضد Rh هستند . ( RBC حدود 60 نوع Ag دارد که همگی قادر به تحریک سیستم ایمنی مادر بر علیه خود هستند که مهمترین آنها گروه D از Rh& ABO هستند ) . و سیستم Rh نیز 5 نوع آنتی ژن دارد که عبارتند از e & c & E & D & C & d  که مولکول d فاقد خصوصیات آنتی ژنی می باشد . و 95 % مواردی که حساسیت نسبت به Rh ایجاد می شود ، آنتی ژن D  جنین موجب تحریک دستگاه ایمنی مادر Rh  منفی می شوند که دستگاه ایمنی مادر IgG  ضد D  را تولید می کند . مادرانی که آنتی ژن Du درRh خود دارند ؛ جزو Rh  مثبت ها بوده و به همین علت بچه هایشان در خطر واکنش های زیانبار حاصل از ناسازگاری Rh  نمی باشند .

قضیه از آن جا شروع می شود که مادر Rh  منفی ؛ جنینی با Rh  مثبت داشته باشد . البته در حاملگی اول و در زایمان اول و در بچه ی اول اتفاقی نمی افتد . ( البته اگر هم در بچه ی اول اتفاقی هم بیافتد و بچه گرفتار شود ؛ در دوران جنینی دچار بیماری شدیدی نمی شود . و ممکن است فقط دچار کم خونی و ازدیاد بیلی روبین خون شود . ولی در کل در بچه ی اول هیچ مشکلی پیش نمی آید ؛ چون مقدار خون جنینی که از جفت عبور کرده و به سمت مادر می رود در حدود 2/0 سی سی است ؛ و این در صورتی است  که برای برانگیختن و پاسخ مادر در حدود 1 سی سی خون Rh مثبت لازم است ). در کل ؛ سیستم ایمنی مادر Rh منفی با آنتی ژن های Rh  مثبت جنین ؛ آشنایی نداشته و پس از برخورد شروع به ساختن آنتی بادی می کند . پس در اولین زایمان اغلب مسئله ای پیش نمی آید مگر اینکه مادر ار هاش منفی ؛ قبلاً خون ار هاش مثبت گرفته باشد . ولی در بچه ی دومی که ار هاش مثبت است و مادرش ار هاش منفی است و آنتی بادی ضد ار هاش جنین اولی را در خون خود دارد ؛ در زمان زودتری دردرون رحم دچار همولیز می گردد ؛ چون آنتی بادی های ضد Rh مثبت مادر وارد خون جنین شده و همولیز می دهد که از آنمی خفیف تا هیدرپس جنینی دیده می شود . و این بسته به میزان خون ورودی به داخل خون جنین و سطح آنتی بادی مادری ؛ تعداد حاملگی و شدت بیماری فرق     می کند . عبور آنتی بادی از جفت باعث همولیز و تخریب گلوبول های قرمز خون جنین می شود . و ممکن است هپاتو اسپلنومگالی و اگر شدید باشد هیدرپس جنینی بدهد . ( علائم هیدرپس : آنمی ؛ ادم ریوی ؛ هیپوآلبنمی ؛ ادم ژنرالیزه یا آناسارک ؛ تورم جفت ؛ نارسایی قلب ؛ آسیت ؛ و مرگ .

برای تمام زن هایی که Rh منفی هستند : در اولین ویزیت آزمون کومبس غیر مستقیم انجام می دهیم ؛ چون آنتی بادی های ضد Rh  مثبت در زمان قبل از تولد به طریقه ی این آزمون سنجیده می شود . یعنی یک مادری داریم که در زایمان اول متوجه شده است که خودش Rh  منفی و بچه اش Rh مثبت بوده و حالا بچه ی دوم را باردار است و باید قبل از زایمان بچه ی دوم این آزمایش را انجام دهد . اگر منفی بود پس آنتی بادی ضد Rh مثبت ندارد و در هفته ی 28 مجدداً این تست تکرار شود . ولی اگر تیتر آنتی بادی بالاباشد و یا سیر صعودی دارد ؛ بعد از هفته ی 21 ؛ آمنیوسنتز می کنیم و با روش اسپکتروفوتومتری ؛ بیلی روبین مایع آمنیوتیک سنجیده شود که اگر همولیز شدید را گزارش دهد : تعویض خون داخل رحمی انجام می شود و زایمان نیز باید زود رس باشد . برای درمان دو مسئله را باید مد نظر داشته باشیم : 1 – آنمی با تعویض خون به موقع در داخل یا خارج رحم  2 – تصحیح هایپربیلیروبینمیا با تزریق و تبادل فوری خون  .

ناسازگاری ABO 

این ناسازگاری در مواردی که مادر قبلاً حساس شده است ؛ فقط موجب کم خونی بسیار خفیف می شود و کشنده نیست ولی با این حال ؛ یکی از علل بیماری همولیتیک نوزادان می باشد ؛ که تظاهراتش کم خونی و ازدیاد بیلی روبین خون است . بسیاری از مادرانی که گروه خونشان از نوع O می باشد ؛ قبل از اولین حاملگی نیز دارای آنتی ژن های A Or B می باشند ؛ به همین علت اولین بچه ی آنها که دارای گروه خون A Or B  می باشد ممکن است دچار همولیز بشود ؛ بیمار همولیتیک ناشی از ناسازگاری ABO بر خلاف بیماری ناشی از ناسازگاری Rh در حاملگی های بعدی شدید تر       نمی شود ؛ شدت همولیز ناشی از ناسازگاری ABO  کمتر از همولیز ناشی از ناسازگاری Rh است . علت چنین وضعی آن است که همه ی IgG های ضد A Or B که به بدن جنین راه یافته اند بر علیه گویچه های سرخ جنین وارد واکنش نمی شوند بلکه برخی به یاخته های غیر از RBC ها که دارای آنتی ژن های A Or B   می باشند متصل می گردند . و همچنین آنکه تعداد شاخص های آنتی زن A or B بر سطح RBC های جنین کمتر از شاخص های Rh  است . ناسازگاری ABO شایعترین علت همولیز ایزایمیون نوزادان است .

ناسازگاری ABO چند فرق با Rh دارد :

در نوزادان اول هم دیده می شود ؛ با تکرار حاملگی تشدید نمی شود ؛ علائم خفیف تر از Rh دارند ؛ تست کومبس در این ها مثبت خفیف یا ضعیف و صفر است .

در ناسازگاری Rh کرایتریا هایی که باعث درمان فوری می شوند : بیلی روبین بند ناف بیشتر از 5 میلی گرم بر دسی لیتر ؛ افزایش بیلی روبین بیشتر از 1 میلی گرم بر دسی لیتر در ساعت ؛ هموگلوبین بند ناف بیشتر از 10 ؛ رتیکولوسیت بیشتر از 15 % -

نوزادانی که بعد از ابتلا به بیماری بهبود می یابند تا 2 ماه بعد از بهبودی باید تحت بررسی آنمی باشند

مهمترین علت هیپر بیلی روبینمی ؛ ناسازگاری های خونی است .

ایکتر شیر مادر : در یک درصد بچه هایی که از شیر مادر استفاده می کنند Breast feed) ایکتر ناشی از شیر مادر اتفاق می افتد ؛ و خود بر دو نوع است : Early  ؛ در 3 روز اول بعد از تولد به علت کاهش تغذیه با شیر مادر و کمبود دریافت کالری و مایعات اتفاق می افتد . مکونیوم ؛ در حدود 1 میلی گرم بر دسی لیتر بیلی روبین دارد ؛ و حال بچه ای که بدنیا می آید و شیر و مایعات به اندازه ی کافی دریافت نمی کند و یا اگر حرکات روده ای بعد از تولد کند باشد بیلی روبین در مکونیوم باقی مانده در روده ها فرصت بیشتری پیدا می کند که به علت عدم دفع ؛ جذب خون شده و بیلی روبین بالابرود . که این فرم را زردی شیر مادر یا برست فیدینگ جاندیس می گویند که به مادر توصیه می گردد بچه را به طور مکرر و مرتب تغذیه کند تا هم تولید شیر در مادر بیشتر شود و هم به کودک مایعات بیشتری برای برقراری دفع مناسب می رسد . نوع دوم Late  می باشد : که از اواخر هفته ی اول یا اوایل هفته ی دوم شروع شده و اواخر هفته ی دوم به حداکثر می رسد . در این نوع تا به حال کرنیکتروس گزارش نشده است . به محض قطع شیر مادر سطح بیلی روبین به نصف سطح اولیه بر می گردد و بعد از شروع ؛ افزایش چندانی ندارد . بنابر این وقتی شیر مادر را قطع می کنیم که بیلی روبین به حدود 18 برسد و علت دیگری پیدا نکنیم آن گاه فقط به مدت 2 روز برای تشخیص و نه درمان ، شیر را قطع می کنیم و اگر به تشخیص رسیدیم شیر را شروع می کنیم چون این نوع ایکتر تا 3 ماه بعد خود به خود فروکش می کند . حال عمومی ؛ وزن و اشتهای این بچه ها خوب است و مشگل دیگری ندارند .

Cholestatic Icter : در این نوع ؛ بیلی روبین مستقیم بالاست . اگر بیش از 15 تا 20 درصد از کل بیلی روبین در نوزادی که ایکتر دارد ؛ مستقیم باشد ؛ آن را هایپر بیلی روبینمی مستقیم می گویند . که دو علت اصلی دارد : اختلال در دفع و انسداد مجاری صفراوی . از علائم آترزی : هفته ی 2 الی 6 بعد از تولد ایکتر ظاهر می شود . ادرار پر رنگ و مدفوع سفید رنگ یا خاکستری رنگ وجود دارد . از نیمه ی دوم علائم هیستو پاتولوژی ظاهر می شوند . به تدریج فرد دچار علائم اختلال جذب چربی و ویتامین های آن می گردد و علائم ریکتز پدیدار می شود . قطعی ترین راه تشخیص بیوپسی از کبد است که تا 95 درصد موارد نتیجه می دهد .

فتو تراپی : باید در مقادیر زیر توکسیک آغاز شود زیرا که قبل از آن که اثر قابل اندازه گیری درمان مشخص شود ؛ نیاز به 12 تا 24 ساعت وقت لازم است . بیلی روبین موجود در پوست که به طور بالقوه نوروتوکسیک است ؛ انرژی نور را جذب می نماید ؛ این انرژی بیلی روبین را به فتو ایزومر شکلی غیر توکسیکی که از راه صفرا دفع می شود ( بیلی روبین E  15 و Z 4 ) و ایزومر ساختمانی لومیروبین که از راه ادرار دفع می گردد ؛ تبدیل می نماید . حداکثر غلظت ایجاد شده ممکن است به اندازه ی 3 تا 6 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یابد . چشمان نوزاد را باید پوشاند و دما و بیلی روبین را باید مونیتور کرد . فتوتراپی باعث کم آبی ( دفع نامحسوس آب ؛ اسهال ودهیدراتاسیون )  در بچه می شود و ممکن اسن مدفوع شل و بثورات پوستی بدهد . لازم است هر دو ساعت فتوتراپی ؛ 20 دقیقه لامپ ها خاموش باشد .

کرنیکتروس : سندرمی عصبی ناشی از رسوب بیلی روبین غیر کونژوگه در سلول های مغزی است . خطر بروز آن بستگی به میزان بیلی روبین سرم غ بدون توجه به علت آن دارد . تعدادی از عوامل دیگر : آنوکسی مننژیت و اسیدوز ؛ احتمال کرنیکتروس را افزایش می دهند . تظاهرات بالینی معمولاً 2 تا 7 روز بعد از تولد روی می دهند اما می توانند در هر زمانی از دوره ی نوزادی ظاهر شوند . این تظاهرات عبارتند از : لتارژی ؛ کاهش تغذیه , از بین رفتن رفلکس مورو ؛ زجر تنفسی ؛ تشنج ؛ اپی ستو تونوس ؛ گریه با صدای زیر ؛ و رژیدیته . پیش آگهی معمولاً بد است و آن هایی که زنده می مانند دچار اختلالات شدید حرکتی و از رفتن شنوایی می شوند .