فنیل کتونوریا PKU 

نوعی بیماری ژنتیکی- متابولیکی اتوزومال (وابسته به کورموزمهای غیر جنسی) است ؛ این اختلال حاصل جهش ژنی است که ساخت یک آنزیم به نام (فنیل آلانین هیدروکسیلاز) را در کنترل دارد .  این آنزیم ؛ اسید آمینه فنیل آلانین را (که به فراوانی در شیر مادر یافت می شود) به اسید آمینه ی دیگری به نام (تیروزین) تبدیل می کند . (اسید آمینه ها ؛ اجزاء اصلی تشکیل دهنده ساختمان پروتئین ها هستند) . در نوزاد PKU ؛ بنا به دلایل گفته شده این آنزیم ( فنیل آلانین هیدروکسیلاز) در کبد وجود ندارد و یا نقص دارد . در نتیجه در بدو تولد و شیرخوارگی ، اسید آمینه ی فنیل آلانین در بدن فرد تجزیه نمی گردد و مقادیر زیادی از این ماده ی شیمیایی خطرناک در بدن فرد انباشته می شود. انباشت فنیل آلانین در خون و سایر مایعات بدن موجب صدمات و آسیب های جبران ناپذیری به بافتهای بدن بویژه مغز می گردد .

علائم بالینی :

افزايش سطح فنيل آلانين و كاهش تيروزين باعث تغييرات متابوليسمی می شود كه منجر به ايجاد علائمی در کودک می شود : بخاطر كاهش تيروزين سنتز ملاتونين كاهش خواهد يافت ؛ بنابراين پوست كودكان مبتلا رنگ پريده و اگزمائی بوده موهای آنان روشن می باشد . بخاطر حضور متابوليت هایی مثل فنيل پيرويك اسيد ادرار آنها بوی مخصوصی دارد ( ادرار و تنفس این کودکان به دلیل وجود فرآورده های فنیل آلانین ، بوی کپک می دهد ) . يافته های بافت شناسی در ميلين زدائی بافت عصبی ناشی از موارد زير است : « اثرات سمی فنيل پيرويك و فنيل لاكتيك اسيد بر بافت عصبی ؛ كمبود تيروزين برای ساخت پيش سازهای عصبی مثل تيرامين و كاتكول آمينها ؛ سطح بالای فنيل آلانين سنتز ديگر نوروترانسميترها مثل سروتونين را مهار ميكند ؛ متابوليسم انرژی سلولها با كاهش سنتز هورمومهای تيروئيدی كاهش می يابد ؛ سطح بالای فنيل آلانين باانتقال آمينو اسيدها بداخل بافت عصبی تداخل می كند » .

کودکان فنیل کتونوریا در ابتدای تولد ظاهراً شبیه به کودکان سالم هستند و هیچ علائمی را در بدو تولد نشان نمی دهند ، اما اثرات این بیماری خیلی زود با صدماتی جبران ناپذیر؛ هویدا می گردد . آن هنگام که دیگر خیلی دیر شده است و برای این کودکان هیچ کاری نمی شود انجام داد ؛ کودک فنیل کتونوریا در اثر تجمع ماده سمی فنیل آلانین هر ماه حدود 4تا 5 نمره ازبهره هوشی IQ خود را از دست می دهد (یعنی اگر یك سال بعد از تولد ، بیماری كودك تشخیص داده شود ، در واقع 50 واحد یا 50 درصد از ضریب هوشی كودك كاسته می‌ شود ) . ماحصل اختلال فنیل کتونوریا ؛ عقب ماندگی غالباً شدید ذهنی و برخی ناهنجاریهای دیگر( بیش فعالی، اختلالات گفتاری، تشنج و...) است . که با بالا رفتن سن کودک آشکار می شوند . رِنج ابتلای این بیماری حدود 1 در 10000 است اما در ایران این نرخ حدود 1 در 8000 است . همچنین ممکن است علائمی جزئی از مشکلات عملکردی سیستم عصبی مانند افزایش تون عضلانی و رفلکس های تاندونی عضلانی حین فعالیت و حرکات بی هدف و كاهش توجه ، را از خود نشان بدهند . ولی همان طور که گفته شد ؛ در نوع شدید این بیماری عقب ماندگی ذهنی و Seizure رخ می دهد . از جمله خصوصیات معمول دیگر در بچه های درمان نشده میکروسفالی ؛ گونه برجسته و استخوانهای فک بالا با دندانهای پهن فاصله دار ؛ رشد کم مینای دندان و رشد بدنی ناقص و اختلال در صحبت كردن، نشستن و راه رفتن می باشد . لذا اگر کودکی دیده شد که در ماههای اولیه ی تولدش رفتاری عادی داشته ولی کم کم شروع به بیقراری و استفراغ شدید پس از خوردن شیر مادر و نیز تغییر رنک مو ( تیره به روشن ) و روشن شدن رنگ پوست و عدم رشد دور سر کرد ، وظیفه ی پزشک است که سریعا به خانواده اش هشدار دهد که حتما از کودک ، آزمایش ژنتیکی بعمل بیاورند . و هیچ ترسی از انجام این آزمایشات نباید وجود داشته باشد . چون اگر کودک سالم باشد آسوده خاطر میشوند . و نیز اگر کودک به بیماری ژنتیکی مبتلا باشد ، از همان ابتدا باید تحت رژیم مخصوص غذایی قرار گیرد تا از زوال مغز و هوش جلوگیری شود و این باعث رشد طبیعی نوزاد می شود ...

شیوه ی انتقال :

 این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد . ژن این بیماری بر روی کروموزم ۱۲ قرار گرفته‌است . چنانچه والدین هردو حامل این ژن باشند ( که معمولاً در ازدواج‌های خویشاوندی این احتمال بالاتر است ) ۲۵ درصد فرزندانشان احتمال دارد که به فنیل کتونوریا مبتلا باشند.  و این در افرادی که می خواهند ازدواج فامیلی انجام دهند بسیار مهم است که از سلامت خود باخبر باشند . در صورتی که یکی از والدین حاوی ژن معیوب باشد ، کودک ، فقط ناقل این ژن بوده و علائم بیماری در او ظاهر نمی شود . لذا برای اینکه کودکی به این بیماری مبتلا شود ، والدین باید هر دو ژن معیوب و مسبب بیماری را به فرزندشان منتقل کنند . در حالی كه از هر 10 هزار تولد در جهان ، يك نوزاد به بيماری های متابوليك مانند « فنيل كتونوری » مبتلا است . به گفته كارشناسان در ايران آمار نوزادان مبتلا به اين بيماری از سطح جهانی بيشتر است و علت آن ، وجود ازدواج‌های فاميلی است .

 تشخیص :

 خوشبختانه امکان تشخیص این بیماری در بدو تولد وجود دارد . در کشورهای پیشرفته در بدو تولد با چند قطره خون که از پاشنه پای کودک گرفته می‌شود ، می‌توانند در حدود ۳۰ بیماری ژنتیکی از جمله پی کی یو را تشخیص دهند که اکثر این بیماریها قابل درمان یا کنترل هستند . در روز دوم یا سوم تولد با آزمایش تشخیصی که هم از طریق ادرار و هم از طریق خون (بررسی آزمایشگاهی سطح فنیل آلانین خون ) میسر است می‌توان بیماری را تشخیص داد . البته اگر از طریق خونگیری آزمایش انجام شود بهتر است . در ایران نیز در شهرهای بزرگ (تهران ، فارس....) اینگونه غربالگری انجام میگیرد . با وجود آزمایشگاههای ژنتیکی مجهز، خوشبختانه اخیرا امکان تشخیص بیماری جنین در ماه های اول بارداری وجود دارد . در صورت تشخیص ابتلای جنین به بیماری ، امکان سقط وی از طریق ژزشکی قانونی وجود دارد . همچنین با مشخص شدن نقص ژنتیکی ، امکان مشاوره افراد فامیل بیمار که قصد دارند با یکدیگر ازدواج کنند ، وجود خواهد داشت . اگر یک زوج ناقل بیماری باشند ، براساس اطلاعات کسب شده در مشاوره ژنتیک ، می‌توانند برای زندگی آینده خود تصمیم بگیرند .  البته ممکن است فردی ناقل باشد ولی خودش بیمار نباشد. روش هایی مانندGUTHRIE  كه در گذشته برای تشخيص استفاده می شده به خاطر زمان طولانی انجام آزمايش و حساسيت كم آنها كنار گذاشته شده اند . در آزمون غربالگری  PKU ,كل فنيل آلانين خون اندازه گيری می شود و موارد بالاتر از طبيعی بايد با روش HPLC تائيد شوند . مقادير 2-4mg/dl  حد طبيعی تا هيپر فنيل آلانينمی را نشان می دهد . در نوع Non-PKU Phenylalaninemia مقدار فنيل آلانين 2-10mg/dl  است . در نوع خفيف PKU غلظت آن 10-20mg/dl  و در نوع كلاسيك بيش از20mg/dl  است . نمونه ی خون بايد در روز دوم تا پنجم تولد جمع آوری شود . نوزاد بايد با رژيم غذایی غنی از پروتئين بمدت حداقل 48 ساعت تغذيه شود . جمع آوری نمونه در روز اول تولد جواب منفی كاذب خواهد داد . افراد دارای ژنوتیپهای PP و Pp توانایی تولید این آنزیم را دارند . اما کودک فنیل کتونوریا با احتمال 25% نتیجه ازدواج دو فرد با ژنوتیپ Pp است .

فنيل آلانين يك اسيد آمينه ضروريست كه از طريق مواد غذائی وارد بدن ميشود . تنها قسمت كوچكی از فنيل آلانين موجود در بدن برای ساخت پروتئين ها بكار ميرود . بقيه از طريق هيدروكسيلاسيون آنزيماتيك تبديل به تيروزين می شود . تيروزين پيش ساز هورمونهای تيروئيدی , كاتكل آمين ها و ملاتونين است .
هيدروكسيلاسيون فنيل آلا نين بوسيله آنزيم فنيل آلانين هيدروكسيلاز (PAH) كه در كبد ساخته ميشود صورت می گيرد . برای انجام اين واكنش حضور تتراهيدروبيوپترين (BH4)  ضروری است . اگر فنيل آلانين بدليل نقائص آنزيمی تبديل به تيروزين نشود از طريق مسير ديگری تبديل به متابوليت های ديگری مثل پيرويك اسيد شده و سرانجام از كليه ها دفع خواهد شد . اكثر افراد مبتلا به هيپر فنيل آلانينمی  (99%-90) دچار نقص در آنزيمPAH  هستند . در صورت وجود فعاليت خفيف اين آنزيم افزايش سطح فنيل آلانين در گردش خون مشاهده می شوداما سطح متابوليت های آنها به حدی نيست كه در ادرار ترشح شود     (Non-PKU Hyperphenylalaninemia) . در شكل كلاسيك PKU  ؛ فعاليت PAH وجود ندارد و غلظت فنيل پيرويك اسيد در ادرار بالا است . در موارد نادر ؛ شيرخواران مبتلا به نوع خاصی از فنيل كتونوری بنام PKU بدخيم هستند كه ناشی از نقص در سنتز و متابوليسم BH4 می باشد .

 درمان و کنترل :

مصرف غذاهای پروتئینی از جمله شیر خشک های معمولی و به میزان كمتر شیر مادر باعث افزایش شدید غلظت خونی فنیل آلانین و تجمع آن در بدن و در نتیجه اختلال در تكامل مغز و اعصاب و در نهایت ضایعه مغزی و عقب ماندگی ذهنی دائمی در مبتلایان می ‌شود . خود این بیماری درمان قطعی ندارد ؛ ولی هدف از درمان ، کاهش مقدار فنیل آلانین در بدن به منظور پیشگیری از عقب ماندگی ذهنی کودک است ؛ و وقتی که تشخیص داده شد ؛ می توان با رژیمهای غذایی خاص ؛ تا حد زیادی از این عوارض جلوگیری کرد . همانگونه که گفته شد راه در مان این بیماری استفاده از شیرهای بدون فنیل آلانین ( شیر لوفنالاک یا فنیل فری 2) است . به عبارتی با حذف فنیل آلانین در برنامه ی غذایی این افراد می توان از بروز صدمات یاد شده جلوگیری کرد . در صورت تشخیص زودرس و شروع استفاده از شیر مخصوص « فنیل کتونوری » از ابتدای نوزادی ، پیش‌آگهی خوب خواهد بود و کودک مبتلا می‌تواند با رعایت رژیم کتنرل کننده ، از هوش طبیعی و رفتار مناسب برخوردار شود و با رعایت رژیم مخصوص و کنترل سطح فنیل آلانین خون ، زندگی سالم و بی هیچ مشکلی را داشته باشد . ولی تأخیر در درمان ، به بروز عقب‌ماندگی ذهنی ، کوچکی دورسر و اختلالات رفتاری و تشنج منجر خواهد شد . اين درمان بايد حداقل تا دهه ی اول زندگی كه مينراليزاسيون سلول های عصبی كامل می شود ادامه يابد . اگرچه درمان پس از صدمه ديدن سلول های عصبی عقب ماندگی ذهنی ايجاد شده را برنخواهد گرداند ولی بعضی از ناهنجاری های رفتاری را كنترل خواهد كرد . درمان زنان حامله از اهميت بالایی برخوردار است زيرا سطح بالای فنيل آلانين در خون مادر ؛ رشد جنين را تحت تاثير قرار می دهد.

 توصیه های بهداشتی و پیشگیری :

ازدواجهای فامیلی ، عامل عمده ی شیوع این بیماری در جهان است . شاید خود شما هم بارها شنیده باشید که افرادی ازدواج فامیلی داشته و فرزندشان به عقب ماندگی ذهنی یا نوعی معلولیت دچار است . بنابراین پیشنهاد میشود درصورت تمایل به ازدواج فامیلی ، آزمایش و مشاوره ی ژنتیکی نیز انجام گیرد . اکثر افراد معلول ذهنی یا جسمی ، فرزندان کسانی هستند که ازدواج فامیلی داشته اند . افراد مبتلا به فنیل کتونوری ، بالاترین محدودیت را در خوردن و آشامیدن دارند . آنها از خوردن نان ،شیر، برنج ، انواع لبنیات ، گوشت ، مرغ ، تخم مرغ ، و ماهی ، حبوبات ، انواع تنقلات ، بستنی ، و... محروم اند . با افزايش سن ؛ چون كودك به تغذيه نياز بيشتری دارد ؛ می‌تواند از سيب ‌زمينی ، سبزی ها، انواع ميوه، نشاسته ، چربی ، برنج و نان‌ها و به مقدار كمتر از حبوبات و شيرمخصوص استفاده نمايد . البته در فواصل منظم بايد سطح « فنيل آلانين » سرم اندازه‌گيری شود . رژيم غذايیي هر بيمار با توجه به سطح فنيل آلانين بايستی توسط  پزشک معالج و یا كارشناس تغذيه ی با تجربه تعيين گردد.  در گذشته  ؛ تصور می ‌شد قطع رژيم غذايی در سن 6 تا 12 سالگی بی ‌خطر است ؛ اما بايد رعايت رژيم غذايی مخصوص در بزرگسالی نيز ادامه يابد ( یعنی حتی در صورت تشخیص به موقع، باید تا پایان عمر تحت رژیم های نیمه سخت و سخت قرار داشته باشند ) . تجويز و ادامه رژيم غذايی با محدوديت فنيل آلانين دشوار است و نوجوانان گاهاً در مقابل آن مقاومت می‌ كنند.  دختران مبتلا به فنيل كتونوری كه در دوران نوزادی بیماری شان به موقع تشخيص داده شده و به خوبی بیماری شان کنترل شده است و به بلوغ رسيده و از عملکرد عقلی و مغز و سیستم عصبی نرمال برخوردارند ؛ می‌توانند ازدواج كنند ، اما در هنگام حاملگی بايد تحت اندازه‌ گيری سرمی فنيل آلانين سرم قرار گيرند ، چون اگر سطح فنيل آلانين سرم در اين افراد بالا باشد . ممكن است فرزندشان با دور سر كوچك و عقب مانده به دنيا بيايد . بایستی با مردی ازدواج کنند که به این بیماری مبتلا نباشد . خوشبختانه با شناخت ژن اين بيماري امروزه تشخيص آن در ماه های اول حاملگی امكان‌پذير است . در حال حاضر با آزمايش ژنتيك بيمار و والدين نقص ژنتيكی تشخيص داده می ‌شود و بررسی جنين در حاملگی‌های بعدی مادر ممكن است . و همان طوری که گفته شد ؛ در صورت تشخيص ابتلای جنين به بيماری، امكان سقط وی به شکل قانونی (از طریق پزشکی قانونی )  وجود دارد . در مناطق پايلوت ( تهران، مازندران و با پوشش جمعيتی 15 ميليون نفر) غربالگری وجود دارد . براساس اين استراتژی نوزادان در بدو تولد (روز سوم تا پنجم ) غربال می‌شوند . نوزادان مبتلا در اين برنامه تحت پوشش نظام مراقبت بيماری قرار می‌گيرند و به بيمارستان منتخب مركز استان برای دريافت خدمات استاندارد بالينی ارجاع می‌شوند . والدين ايشان نيز به تيم مشاوره ژنتيك (مركز بهداشتی ، درمانی ويژه مشاوره ژنتيك ) در شهر محل سكونت معرفی می‌گردند تا خدمات ژنتيك لازم را دريافت دارند .

  علائم كلينيكی :

 شكل كلاسيكPKU  كشنده نيست . در هفته های اول حيات كودكان مبتلا علائمی ندارند . پس از آن عقب ماندگی ذهنی آشكار خواهد شد . گاهی اوقات وجود اگزما , پوست روشن و بوی مخصوص ادرار منجر به تشخيص ميشود . بخاطر تاخير در ظهور علائم كلينيكی , انجام آزمايشات غربالگری (Screening)  برای ارزيابی سطح فنيل آلانين از اهميت زيادی برخوردار است . ازتغييرات عصبی تنها بوسيله رعايت رژيم غذائی موثر كه بايد هرچه سريعتر پس از تشخيص شروع شود , جلوگيری می شود . شيرخوارانی كه بيماری آنها ناشی از اختلال در سنتز يا متابوليسم BH4 است (2% دچار نوع پيشرونده و كشنده بيماري ميشوند ) . افراد مبتلا به نوع Non-PKU Phenylalaninemia دارای بهره هوشی طبيعی هستند . تشخيص اين بيماری در افراد حامله بسيار مهم است زيرا سطح بالای فنيل آلانين در گردش خون مادر جنين را تحت تاثير قرار می دهد .